Leila Caroline Bianchet – Médica residente do Serviço de Endocrinologia da UFPR (SEMPR);
Tayane Muniz Fighera - Médica residente do Serviço de Endocrinologia da UFPR (SEMPR);
Diego Henrique Andrade de Oliveira – Médico residente do Serviço de Endocrinologia da UFPR (SEMPR).

 Os perturbadores hormonais são substâncias químicas assim denominadas por interferirem na síntese, secreção, transporte, ação ou eliminação de hormônios, podendo comprometer a homeostase endócrina. Atuam mediante interação com receptores nucleares, de membrana, de neurotransmissores e por diversos outros mecanismos¹. Alguns perturbadores hormonais mantêm semelhança estrutural com os esteróides, o que os tornam capazes de se ligarem e agirem como agonistas ou antagonistas dos receptores hormonais específicos.

As móleculas já identificadas são muito heterogêneas e incluem substâncias químicas sintéticas e naturais, a citar os fitoestrógenos² presentes nos alimentos derivados da soja. Dentre as substâncias sintéticas identificadas como perturbadores hormonais temos: solventes; lubrificantes industriais e os seus subprodutos (bifenis policlorados – PCB; dioxinas); plásticos (bisfenol A-BPA); plasticidas (phtalatos); pesticidas (diclorodifeniltricloroetano- DDT); fungicidas (vinclozolina) e agentes farmacêuticos (dietilbestrol –DES). Muitas destas substâncias já foram ou estão sendo banidas em outros países pela comprovação de seu malefício.

Em nota recente do jornal Gazeta do Povo, de Curitiba, destaca-se que o Ministério Público Federal vai instaurar inquérito para apurar os riscos potenciais do BPA (presente em garrafas plásticas, mamadeiras e copos para bebês, entre outros produtos plásticos) e regulamentar o seu uso pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa).

 Os perturbadores estão presentes no nosso meio ambiente (pesticidas organoclorados, químicos industriais, plásticos, plastificantes e combustíveis) e em alimentos e produtos de consumo diário; e a exposição pode ocorrer pela ingesta de água e alimentos contaminados, pela inalação do ar ou pelo contato com o solo contaminado. Motivo de preocupação é a meia vida desses compostos, que pode superar décadas³. Alguns estudos já comprovaram a sua correlação com endocrinopatias, e por esta razão são foco de atual interesse pelos endocrinologistas devido à ameaça que podem oferecer ao sistema endócrino.

Há evidências de que essas substâncias exerçam efeitos negativos sobre a reprodução masculina e feminina; predisponham ao desenvolvimento de neoplasias (mama, próstata) e de obesidade; interfiram nos sistemas neuroendócrino e tireoideano; no metabolismo; e gerem complicações para o sistema cardiovascular.

A Agência de Proteção Ambiental justifica a terminologia “A Base do Desenvolvimento da Doença na Vida Adulta”⁴ com estudos observacionais que correlacionam a propensão
às doenças endócrinas do adulto com exposições aos agentes químicos durante os períodos de vida intrauterina e neonatal. Esta terminologia também engloba o conceito de latência entre a exposição ao agente e a manifestação da doença, que é tardia. Se, por um lado, conhecemos o potencial patogênico de alguns dos poluentes do meio ambiente, por outro lado existem muitos compostos envolvidos que podem desempenhar papel sinérgico ou aditivo e que ainda não foram identificados. Os efeitos não parecem ser “dose dependente” e a exposição individual pode gerar alterações em linhagem germinativa ou epigenéticas capazes de serem transmitidas a gerações subsequentes.

Não existe um sistema endócrino que possa estar imune a essas substâncias, razão pela qual têm sido realizados estudos em modelos animais e em seres humanos a fim de oferecer perspectivas terapêuticas e comprovações da patogenicidade desses produtos. As características lipofílicas e consequente acúmulo no tecido adiposo dessas substâncias, somado ao fato de terem propriedades hormonais (uma vez que podem mimetizar os hormônios endógenos) fazem com que o endocrinologista passe a ter especial interesse por este assunto.

Especula-se que a Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP) - cuja etiologia é incerta e envolve múltiplos sistemas endócrinos (neuroendócrino, estereidogênese ovariana, resistência insulínica e obesidade) - tenha relação com a ação dos “perturbadores” hormonais. A obesidade e a resistência insulínica estão presentes em 50% dos casos de SOP, e até 12% das mulheres obesas têm a síndrome^5-11. Em modelo animal de macacos rhesus a síndrome já foi reproduzida na vida adulta de fetos expostos a altos níveis de testosterona. Então é plausível que a exposição humana intrauterina a perturbadores com ação androgênica possa resultar em SOP na vida adulta. O BPA, que compõe os plásticos e está presente nos alimentos enlatados, fórmulas infantis e leite materno, é outro possível mecanismo envolvido na perturbação hormonal da SOP.

Envolvimento na Obesidade e  Metabolismo
O aumento na incidência da obesidade coincide com o aumento na utilização e distribuição dos produtos químicos industriais. Acredita-se que os perturbadores hormonais possam ter papel na gênese desta epidemia^12,13.

Os estrógenos modulam as atividades de lipogênese e lipólise de forma direta, enquanto que o controle alimentar, a produção de leptina e a homeostase lipídica do fígado são maneiras indiretas de sua atuação¹⁴. Estudos com ratos neonatos expostos ao DES revelaram que houve interferência sobre o peso final da vida adulta, pois tornaram-se obesos e com excesso de gordura abdominal¹⁵. Simultaneamente ao aumento de peso, estes ratos também apresentaram maiores níveis séricos de adipocinas, IL-6 (interleucina 6) e triglicérides.

Estudos in vitro demonstraram que o BPA foi capaz de estimular o acúmulo lipídico e acelerar a diferenciação de pré-adipócitos em adipócitos maduros, aparentemente devido
a um incremento na expressão dos genes envolvidos no metabolismo lipídico e na diferenciação dos adipócitos¹⁶.

A via do PPARγ também pode ser alvo dos perturbadores hormonais. Os compostos orgânicos largamente usados na agricultura e indústria, como a tributiltina (TBT) e a trifeniltina, atuam como agonistas de alta afinidade por estes receptores. A via do PPARγ é expressa no tecido adiposo e atua de forma a promover a diferenciação dos adipócitos, induzir a transcrição genética de enzimas lipogênicas e reprimir a lipólise. Esta via também está implicada na ativação transcricional de genes responsáveis pelo balanço energético, contribuindo assim para a homeostase metabólica^17,18. A TBT também pode interferir no metabolismo lipídico por outra via, pois em altas concentrações é capaz de inibir diretamente a aromatase do tecido adiposo, resultando em redução do estradiol local (responsável pela regulação da gordura corporal), bem como a 11β-hidroxiesteróide dehidrogenase 2 (responsável pela inativação do cortisol). Assim, o aumento local de cortisol poderia influenciar estágios tardios da diferenciação dos adipócitos e, finalmente, da regulação metabólica. Os fitoestrógenos, amplamente consumidos nos derivados de soja (a genisteína é o principal fitoestrógeno encontrado nestes alimentos), quando em baixas concentrações são agonistas estrogênicos e exercem efeito inibitório sobre a adipogênese. Todavia, em altas concentrações promovem a lipogênese através do estímulo da via do PPARγ.

A exposição crônica ao BPA e ao estradiol têm sido implicada na gênese de hiperinsulinemia, resistência insulínica e DM2. O BPA é capaz de inibir a adiponectina de maneira ainda não totalmente esclarecida e, similarmente ao DES, gera prejuízo na sinalização pancreática para secreção de glucagon (via supressão intracelular dos canais de cálcio) em situações de baixos níveis séricos de glicose. Assim, estes perturbadores poderiam alterar a fisiologia pancreática e desregular o metabolismo lipídico e de glicose, mediante ações hormonais e não genômicas19.

A epidemia da obesidade, síndrome metabólica e DM2 coincide com mudanças dietético comportamentais e com a exposição cada vez maior a substâncias químicas síntéticas e naturais, tão comuns no nosso meio. Embora as evidências sejam limitadas, existem inúmeros estudos tentando correlacionar a etiopatogenia dessas desordens hormonais com os produtos químicos consumidos. A comprovação torna-se difícil na medida em que coexistem vários compostos no mesmo produto e que o tempo entre a exposição e o desenvolvimento da doença é tardio. Correlações epigenéticas e mutações já foram comprovadas em modelos animais, e algumas interações desses perturbadores hormonais com os receptores endógenos já foram demonstradas no ser humano. Assim, torna-se importante que as comunidades científica e leiga fiquem alertas sobre esses potenciais malefícios do plástico e das substâncias correlacionadas, enquanto mais pesquisas estejam sendo desenvolvidas para melhor elucidação dessa desregulação metabólica.