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Revista da ABESO » Edição nº 44 - Ano X - Nº 44 - Abr/2010 » Tratamento Farmacológico da Obesidade

 

 

Henrique Suplicy – Professor de Endocrinologia e
Metabologia da Universidade Federal do Paraná

 

A pandemia da obesidade e de suas complicações continua aumentando inexoravelmente, mas nosso arsenal terapêutico para combater esta doença continua extremamente limitado. A terapia farmacológica para tratamento da obesidade vive um período de transição, graças ao maior conhecimento da “maquinaria homeostática” de regulação do peso corporal.

O grande problema é que as substâncias que regulam a fisiologia têm múltiplas ações no nosso organismo e, quando “brincamos de Deus”, alterando a fisiologia, podemos ocasionar efeitos indesejáveis - haja visto o que ocorreu com o bloqueio do receptor canabinoide.

 

Estima-se que existam mais de 150 novos agentes, em várias fases de desenvolvimento, muitos deles em estudos clínicos de fase 3. O tempo que decorre para se chegar a esta fase é de 8 a 10 anos, a um custo estimado de 1,7 bilhão de dólares. Em virtude do grande número de novas drogas em estudo, optamos pela descrição resumida daquelas mais pesquisadas, das que estão em fases mais avançadas de avaliação ou que apresentam um grande potencial para se estabelecerem como novas terapias.

 

Lorcaserina (APD-356) - Existem 14 receptores diferentes para a serotonina. A Lorcaserina é um agonista subtipo seletivo com afinidade 100 vezes maior para o receptor 5-HT2C, que ativa os neurônios que expressam a POMC. Os estudos de fase III - BLOOM (3182  pacientes) e BLOSSOM (4008 pacientes), com duração de 52 semanas, nos quais se utilizou 10 mg de Lorcaserina duas vezes ao dia - mostraram uma perda média de peso de 8,2% no grupo da droga ativa, versus 3,4% no grupo placebo. A fenfluramina, de saudosa memória, é um agonista do receptor 5-HT2B que foi retirada do mercado mundial por provocar lesões de válvulas aórtica e mitral. As avaliações ecográficas feitas nos estudos com a lorcaserina não mostraram qualquer alteração valvar.

 

Pramlintide (Symlin®) - A amilina é secretada pela célula β juntamente com a insulina e diminui a ingestão de alimentos, a secreção de glucagon e o esvaziamento gástrico. O pramlintide é um análogo da amilina aprovado como antidiabético injetável. Estudos de dois anos comprovaram a eficácia de 360μg de pramlintide, usado antes das refeições, na redução do peso corporal.

 

Pramlintide + Metreleptina - Como o pramlintide aumenta a sensibilidade à leptina, a associação deste fármaco com 5 mg de metreleptina ocasionou maior perda de peso do que com o pramlintide isolado.

 

Trodusquemine (MSI-1436) - A PTP1B (Protein Tyrosine Phosphatase 1B) atua na sinalização do receptor da leptina e da insulina. O trodusquemine é um inibidor seletivo da PTP1B que diminuiu o peso de roedores e está em investigação em seres humanos. O risco é, mais uma vez, estarmos brincando de Deus, pois esta proteína participa da regulação eritropoética e hepática.

 

Tesofensina - É um inibidor pré-sináptico da captação de noradrenalina, dopamina e serotonina, que se mostrou efetivo em modelos animais e que ocasionou perda de peso em pacientes obesos com doença de Parkinson e Alzheimer. Em estudos de 48 semanas, na dose de 0,5 a 1mg, a perda de peso foi o dobro do grupo placebo e a mesma que a observada com a sibutramina e o rimonabanto, sem efeitos colaterais sobre a pressão arterial ou humor. Estudos de fase 3 estão sendo feitos para consubstanciar

estes achados.

 

Liraglutide - É um análogo do GLP-1 administrado por via subcutânea em dose única diária e que vem sendo testado em pacientes obesos não diabéticos. Em um estudo de fase 2, 564 pacientes foram randomizados para doses de 1.2, 1.8, 2.4, 3.0 mg ou placebo. A perda de peso foi superior ao placebo em 4.8 Kg no grupo que usou 1.2 mg de liraglutide e 7.2 Kg no grupo que usou 3.0 mg durante as 20 semanas do estudo. Nenhum dos grupos apresentou hipoglicemia.

 

Análogos dos hormônios tireoidianos (HT) seletivos para o receptor β - Os HT agem através dos receptores alfa e beta, sendo que os alfa são responsáveis por efeitos colaterais, tais como taquicardia. Podemos estimular seletivamente os receptores β com substâncias desenvolvidas por laboratórios e chamadas de GC e KB, sendo que existem vários GCs (1, 24, 23425) e KBs (141, 2115, 3495) em estudo. O uso destes análogos sem efeitos cardiotóxicos ocasiona diminuição do peso por aumento do gasto energético, diminuição do colesterol (maior do que com a atorvastatina), dos triglicérides, da massa gorda, sendo que não houve alteração da massa magra, da freqüência cardíaca e do metabolismo ósseo.

 

Bupropiona SR + Naltrexone SR (Contrave®) - A bupropiona atua na inibição da recaptação de noradrenalina e dopamina e o naltrexone age como antagonista do receptor opioide, associado ao prazer da alimentação e do paladar. A bupropiona, através de receptores dopaminérgicos, ativa a POMC e estimula a liberação de α-MSH no hipotálamo, enquanto que o naltrexone impede a inibição da POMC pelas β-endorfinas. Os estudos COR (Contrave Obesity Research trial) I e II avaliaram respectivamente 1742 e 1496 pacientes. No COR I foram utilizadas doses de 360 mg de bupropiona e de 16 e 32 mg de naltrexone ao dia e, no COR II, doses de 360mg de bupropiona e 32 e 48 mg de naltrexone ao dia, durante 56 semanas. A perda de peso e a melhora dos fatores de risco cardiovascular foram significativamente maiores nos grupos da droga ativa do que nos grupos placebo. Há outros estudos COR em diabéticos tipo 2 e com modificação comportamental intensiva que mostraram resultados semelhantes.

 

Bupropiona + Zonisamida (Empatic®) - A zonisamida, de reconhecida utilidade como anticonvulsivante, apresenta atividade serotoninérgica e dopaminérgica. Esta associação demonstrou acarretar uma perda de peso de 8,6% (placebo 1,1%), em um estudo de fase 2b, que envolveu 623 obesos. Ambas as substâncias utilizadas apresentavam liberação programada e foram utilizadas na dose de 360 mg/dia. A exemplo da outra associação

da bupropiona, encontra-se atualmente em estudos de fase 3.

 

Fentermina + Topiramato (Qnexa®) - Sabe-se que estes componentes, usados isoladamente, causam perda de peso, mas têm vários efeitos colaterais. A vantagem desta associação é que a fentermina diminui a parestesia e o déficit cognitivo ocasionado pelo topiramato e a perda de peso é maior do que com as drogas usadas isoladamente. As doses de fentermina e topiramato do Qnexa são, respectivamente, 15 e 100 mg e já existe estudo com doses de 30 e 400 mg, as máximas permitidas das duas medicações. A perda de peso no grupo placebo foi de 2,5%; no grupo do Qnexa foi de 7,0%; e no grupo de dose máxima permitida, de 14,7%.

 

Esperamos que alguns desses fármacos sejam aprovados para uso no tratamento da obesidade e que venham a preencher a atual lacuna no arsenal terapêutico desta patologia. A busca de uma droga mais eficaz não deve desviar a atenção do profissional de saúde das orientações fundamentais para modificações do estilo de vida. Essas, sim: foram, são e sempre serão os pilares do tratamento da obesidade.

 

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