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Revista da ABESO » Edição nº 43 - Ano X - Nº 43 - Fev/2010 » Artigo

 

 

Denomina-se doença hepática gordurosa não alcoólica um espectro de várias condições - esteatose, esteatohepatite, fibrose, cirrose - todas relacionadas ao depósito de gordura no fígado 1-4.

 

Para que se possa definir doença hepática gordurosa não alcoólica, o critério aceito é que as alterações hepáticas ocorram com ingestão de menos de 40g de álcool por dia no homem ou de menos de 20g de álcool por dia na mulher. Para que se tenha idéia de como é estimado esta ingestão, considere que o teor alcoólico da  cerveja é de 5%, do vinho em torno de 10% e das bebidas destiladas de 50%.

 

A esteatohepatite não alcoólica (NASH, NonAlcoholic SteatoHepatitis) é uma doença hepática gordurosa não alcoólica onde a presença da esteatose está associada a inflamação no fígado (hepatite). Esta ocorre com freqüência em associação com os distúrbios metabólicos: diabetes tipo 2, obesidade e dislipidemia. Foi descrita inicialmente por Ludwig et al. em 1980, ao descrever achados histológicos de pacientes com esteatohepatite na ausência de ingestão de álcool.

 

Devido à forte associação da doença hepática gordurosa não alcoólica com as comorbidades da síndrome metabólica, os indivíduos afetados têm alto risco de doença cardíaca isquêmica, além de doenças malignas 5-7.

 

A mortalidade dos indivíduos com doença hepática gordurosa não alcoólica é de cerca de 13%, maior do que a da população em geral.

 

A Prevalência
A prevalência desta condição vem aumentando em todo o mundo e está relacionada ao aumento da freqüência de obesidade e diabetes mellitus, que são duas causas que, isoladamente ou em conjunto, respondem por grande número de casos da doença hepática gordurosa não alcoólica 8.

 

A prevalência de doença hepática não gordurosa do fígado varia conforme as casuísticas e metodologia para diagnóstico. Ocorre em 11 a 46% da população em geral, mas aumenta para 57,5 a 74,5% em obesos, 21 a 78% em diabéticos e é mais comum no homem que na mulher. Em crianças, a frequência é de 2,6% e aumenta para 22 a 52% em crianças obesas. Interessante é que, em afro-americanos, a frequência de doença hepática gordurosa não alcoólica é bem menor que em brancos e está relacionada à menor freqüência de síndrome metabólica nos negros, ou a fatores genéticos ou ambientais. Quando existe associação de obesidade e diabetes esta freqüência é maior ainda: 100% de esteatose moderada, 50% de esteatohepatite e 19% de cirrose. Em indivíduos com síndrome metabólica, aumenta 3 a 5 vezes a freqüência de esteatose e fibrose em relação aos indivíduos normais.

 

A freqüência de esteatohepatite é bem menor; estima-se que ocorra 3 a 5 % na população em geral, mas se eleva para 24 a 98% em obesos.

 

Os sintomas são inespecíficos – fadiga, desconforto no quadrante superior direito e o exame clínico pouco ajuda, às vezes hepatomegalia. A maioria dos pacientes procura o médico devido a elevação de aminotransferases ou por alterações ultrassonográficas ou radiológica sugestiva de fígado gorduroso.

 

O Diagnóstico Diferencial

As causas mais comuns de doença hepática gordurosa não alcoólica são: obesidade central (circunferência abdominal maior que 90 cm no homem e maior que 80 cm na mulher), hiperuricemia e hipertensão arterial, alimentação parenteral, rápida perda de peso, cirurgia bariátrica, iatrogênica (estrógeno, corticóide, tamoxifeno, bloqueador dos canais de cálcio, amiodarona), gravidez, síndromes genéticas com lipodistro!a e erros inatos do metabolismo. Indivíduos com apnéia obstrutiva do sono têm freqüência aumentada de esteatose devido a hipóxia intrahepática9.

 

Deve-se fazer o diagnóstico diferencial com outras causas que, inclusive, podem estar associadas: hepatite B e C, hepatite autoimune, deficiência de alfa-1 antitripsina, hemocromatose e doença de Wilson.

 

A história natural de indivíduos com doença hepática gordurosa não alcoólica é determinada pela severidade das lesões histológicas. Em cerca de 59% dos indivíduos com esteatose, seguidos por até 11 anos, as alterações não progrediram, 28% evoluíram para lesões mais graves e 13% regrediram. Nos pacientes com esteatohepatite somente 9% desenvolve cirrose e destes apenas 2% evoluem para hepatocarcinoma. Em pacientes com doença hepática gordurosa não alcoólica pode haver concomitância com outras doenças hepáticas e, inclusive, têm maior risco de serem afetados por vírus e toxinas que podem tornar o curso da doença mais grave.

 

A Fisiopatologia

A fisiopatologia da doença hepática gordurosa não alcoólica é complexa. Acredita-se que a acumulação da gordura no fígado está relacionada à resistência à insulina hepática e periférica – há aumento da lipólise periférica e os ácidos graxos livres que se formam se acumulam nos hepatócitos. Este excesso de lípides dentro dos hepatócitos leva a estresse oxidativo devido à geração de muitas substâncias pró-oxidantes e subsequente peroxidação de lípides, liberação de citoquinas inflamatórias e ativação de células hepáticas que levam à fibrose.

 

O Diagnóstico
É dado pela elevação das aminotransferases, exames de imagem e biópsia10-11. Usualmente os níveis das enzimas são modestamente elevados (menos que 250UI/l), mas a relação aspartato alaninatransferase (ALT)/alanina aminotransferase (ASP) é maior que 1, o que distingue da esteatohepatite alcoólica. Tem sido sugerido que os níveis limites para ALT seriam < 30U/l para homem e < 19U/l para mulheres. Dados do National Health and Nutrition Examination Survey sugerem que 7,9% da população normal têm elevação das aminotransferases, mas muitos destes podem ter síndrome metabólica e/ou doença hepática gordurosa não alcoólica. A ferritina pode estar elevada e reflete inflamação ou resistência à insulina. A fosfatase alcalina e gama glutamil transferase podem estar discretamente aumentadas.

 

Em pacientes obesos, a elevação de gama glutamil transferase está associada à maior freqüência de diabetes e de síndrome metabólica e de suas comorbidades. A avaliação da resistência à insulina pelo HOMA [( glicose mg/l x insulina uU/ml)/ 405)] é de utilidade. A leptina elevada pode ser preditora independente da severidade de esteatose. Outros marcadores que podem ter associação com esteatohepatite estão em estudo, tais como relação do TNFµ/adiponectina, citoqueratina-18 (CK- 18), entre outros.

 

Os exames de imagem usualmente são a ultrassonografia de abdômen ou tomografia computadorizada, mas somente a ressonância magnética melhor diferencia a esteatose da esteatohepatite 11. A ultrassonografia hepática pode mostrar a imagem sugestiva de esteatose, com atenuação do feixe que é refletido pelo excesso de gordura acumulada no fígado, mas para que seja detectada é necessário que o hepatócito esteja in!ltrado com gordura 30% ou mais. As limitações da ultrasonografia são: é dependente do operador e sujeita a variação inter e intraobservador; não consegue definir esteatose ou fibrose; não dá informação quantitativa do teor de gordura hepática. E quando o teor de gordura é menor do que 30%, diminui bastante a sensibilidade.

 

A tomografia computadorizada também é de auxílio diagnóstico. A infiltração gordurosa do fígado dá uma imagem de baixa densidade do parênquima na tomografia. A esteatose é geralmente difusa, mas ocasionalmente pode ser focal, confundindo com lesão neoplásica. Nestes casos a ressonância magnética pode auxiliar no diagnóstico diferencial.

 

A biópsia é o método que melhor avalia e existem classificações histológicas que permitem avaliar grau de inflamação e fibrose. Em indivíduos com esteatohepatite não alcoólica, o clássico é encontrar esteatose, infiltrado mono ou polimorfonuclear, balonização do hepatócito e necrose. Quando ocorre fibrose é sinal de lesão hepática mais grave. A biópsia é de utilidade para avaliar se existe inflamação e fibrose, condições estas nas quais poderia haver intervenção e efeito de tratamento com drogas. As desvantagens da biópsia são: ser um método invasivo, por vezes a amostra pode não ser representativa, a interpretação da histologia pode não ser adequada, ter custo elevado e risco de complicações.

 

O Tratamento
Como a maioria dos pacientes é de obesos, é recomendável mudança de estilo de vida, com modificações na dieta e aumento da atividade física. Só estas medidas já melhoram a resistência à insulina, os perfis glicêmico e lipídico. Ainda não se sabe se após perda de peso possa haver melhora da esteatohepatite ou fibrose. A perda de peso não deve ser maior do que um quilo por semana, pois o rápido emagrecimento pode acentuar a esteatose e fibrose. O recomendado é perder 10% do peso em seis meses.

 

A cirurgia bariátrica melhora a esteatose e a esteatohepatite. Entretanto, alguns pacientes podem desenvolver doença hepática avançada por crescimento bacteriano do intestino transpassado e, mesmo, pela rápida perda de peso. Um estudo de metanálise de pacientes obesos após cirurgia bariátrica questiona melhora significativa da esteatose.

 

Em relação a uso de medicações, o orlistate - que é um inibidor da lipase gástrica e pancreática, além de auxiliar na perda de peso e melhorar o perfil lipídico - melhorou também o grau de esteatohepatite e fibrose após 6 a 12 meses de tratamento 12. O uso de orlistate 360mg/dia, durante 9 meses, em 50 indivíduos com diagnóstico de esteatohepatite por biópsia hepática melhorou a sensibilidade à insulina, a esteatose hepática e as alterações histológicas naqueles que tiveram perda de peso > 9%, quando comparado aqueles com perda de peso < 5%.

 

A sibutramina, droga usada no tratamento da obesidade, foi utilizada em combinação com dieta de muito baixa caloria e observou-se melhora da infiltração gordurosa do fígado.

 

Correntemente existem drogas em experiência para o tratamento da doença hepática gordurosa não alcoólica:

 

Antioxidantes, como vitamina C e E - Estudos mostram que quando se administra 400 a 1200U de Vitamina E por 4 a 10 meses melhora a ecogenicidade hepática ao ultrassom.

 

Ácido ursocólico - Tem efeito imunomodulador e citoprotetor. Efeitos colaterais mais comuns são vômitos e câimbras. Os efeitos a longo prazo são questionáveis.

 

N acetilcisteina - Aumenta glutationa e protege do estresse oxidativo quando utilizado na dose de 1000mg /dia durante três meses. Estudos mostram diminuição das aminotransferases.

 

Metformina - Tem efeito sensibilizador à ação da insulina, ou seja, diminui a resistência à insulina. Após seu uso ocorre diminuição das transaminases e das alterações histológicas 13.

 

Rosiglitazona e pioglitazona - São medicações usadas no tratamento do diabetes tipo 2, que diminuem a resistência à insulina e melhoram os níveis de transaminases, além da esteatose e !brose 14-15. O uso de pioglitazona em diabetes tipo 2 leva a aumento da adiponectina e diminuição da gordura hepática e do número de adipócitos. Em pacientes não diabéticos com diagnóstico histológico de esteatose, a pioglitazona foi utilizada na dose de 30mg durante 12 meses e observadas melhora dos parâmetros histológicos, injúria hepática e fibrose.

 

Recentemente, um estudo 16 sugeriu que a suplementação alimentar com carnitina 2g/dia durante 6 meses melhorou parâmetros da esteatose, do perfil lipídico, glicose, das enzimas hepáticas, HOMA, proteina C reativa e TNFά.

 

Outras drogas em estudos de pequeno número de pacientes com doença hepática gordurosa não alcoólica são mencionadas: betaina, ômega 3, losartana, pentoxifilina, nateglinida, entre outras.

 

Concluindo, a doença hepática gordurosa não alcoólica é uma das importantes causa de doença hepática crônica, levando à cirrose, insuficiência hepática e hepatocarcinoma. É importante a sua detecção precoce e a recomendação de medidas preventivas e terapêuticas, especialmente correção dos distúrbios metabólicos quando associados.

 

 

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