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Revista da ABESO » Edição nº 40 - Ano VIX - Nº 40 - Jul/2009 » Nutrigenômica

 

Thomas Prates Ong
Prof. Dr. do Departamento de Alimentos e Nutrição Experimental da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da USP, membro da Diretoria da Sociedade Brasileira de Alimentação e Nutrição (SBAN)

Marcelo Macedo Rogero
Prof. Dr. do Departamento de Nutrição da Faculdade de Saúde Pública da USP, coordenador da Comissão de Cursos da Sociedade Brasileira de Alimentação e Nutrição (SBAN)

Alimentação Baseada no DNA
A conclusão do Projeto Genoma Humano em 2003 representa uma das principais conquistas científicas dessa era. O conhecimento das nossas características genéticas traz nova perspectiva para redução do risco de doenças crônicas não transmissíveis (DCNT). Considerando-se que o desenvolvimento de doenças como as cardiovasculares, diabetes e obesidade envolve componentes tanto genéticos como ambientais, grande ênfase tem sido dada atualmente à elucidação da interação gene-fatores ambientais(1).

Nutrigenômica representa disciplina “ômica” de vertente nutricional, que tem como foco elucidar a interação gene-nutriente. Essa ocorre de duas formas complementares: nutrientes e compostos bioativos dos alimentos (CBAs) modulam o funcionamento do genoma e, da mesma forma, características do genoma influenciam a resposta à alimentação, necessidade de nutrientes e risco para DCNT. Vislumbra-se que a elucidação dessa interação bidirecional entre a alimentação e o genoma possibilitará o estabelecimento de recomendações nutricionais personalizadas, baseadas no DNA, para se promover a saúde(2).

Processos como metabolismo, inflamação e estresse oxidativo envolvem atuação de diferentes proteínas, que incluem enzimas, hormônios, receptores, citocinas e transportadores. Sua produção acontece por meio de processo denominado expressão gênica. Essa ocorre em duas etapas fundamentais: transcrição, em que a partir da sequência de bases no DNA se produz o RNA mensageiro, e tradução, em que a informação contida no RNA; é traduzida na proteína. Alterações na expressão gênica estão envolvidas no desenvolvimento das diferentes DCNT (3).Nutrientes e CBAs apresentam diferentes alvos moleculares e podem apresentar ações benéficas ou deletérias, dependendo de quais genes têm a expressão alterada. Ações diretas em nível transcricional foram descritas para nutrientes como ácidos graxos e vitaminas A e D. Nesse caso, têm papel importante proteínas denominadas fatores de transcrição que servem para ligar ou desligar genes. Mais especificamente, sua associação a promotores gênicos - regiões no DNA que funcionam como “interruptores”- resulta na indução ou repressão da transcrição. Assim, por exemplo, a ligação de ácidos graxos a fatores de transcrição do tipo PPAR (receptor ativado por proliferadores de peroxissomas) resulta na expressão de genes relacionados ao metabolismo de lipídeos. Compostos fenólicos como o resveratrol (vinho tinto) são capazes de apresentar ações transcricionais indiretas, afetando vias de sinalização celular, com a do fator nuclear kappa B (NF-κB)(4).

A partir do Projeto Genoma Humano, constatou-se que, apesar de apresentarem fenótipos bastante distintos, humanos apresentam identidade de 99,9% entre seus genomas. Assim, a diferença de 0,1% na sequência genética está relacionada não apenas a características como peso, altura e cor do cabelo, mas também a necessidades de nutrientes, resposta à alimentação e risco para DCNT. A principal forma de variação genética é representada pelos polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs, pronunciam-se “snips”). Esses consistem em substituições de uma base por outra no DNA. Muitas vezes, isso resulta em alteração na proteína codificada. Exemplos interessantes são encontrados no gene que codifica para a enzima metilenotetrahidrofolato redutase, relacionado ao metabolismo do ácido fólico. Indivíduos com SNPs, que resultam em enzima com menor atividade enzimática, parecem necessitar de maior consumo do nutriente para reduzir os níveis de homocisteína(1,4,5).

A Nutrigenômica baseia-se nos seguintes princípios(4):

Dietas inadequadas em determinados indivíduos e em determinadas situações representam fatores de risco para DCNT;
Nutrientes e compostos bioativos normalmente presentes nos alimentos alteram a expressão gênica e/ou estrutura do genoma;
A influência da dieta na saúde depende da estrutura genética do indivíduo;
Determinados genes e suas variantes comuns são regulados pela dieta e podem participar de DCNT;
Intervenções dietéticas baseadas na necessidade e estado nutricional, bem como no genótipo, podem ser utilizadas para desenvolver uma nutrição personalizada que otimize a saúde e previna ou mitigue DCNT.

Uma aplicação promissora da Nutrigenômica refere-se à modulação da inflamação, que tem papel importante na obesidade(6).

Inflamação e Obesidade
A obesidade promove quadro inflamatório crônico de baixo grau. Um dos fatos que exemplificam esta constatação é a correlação positiva entre a massa de tecido adiposo e a expressão do gene que codifica para a citocina pró-inflamatória denominada fator de necrose tumoral (TNF-α). A ligação entre obesidade e inflamação também tem sido demonstrada pelo aumento da concentração plasmática de diversos marcadores inflamatórios, como a proteína C reativa, a interleucina (IL)-6, a proteína quimiotática para monócitos (MCP)-1 e a resistina, entre outras, ao mesmo tempo em que há redução da síntese de proteínas com ação anti-inflamatória, como a adiponectina. Concomitantemente ao ganho de gordura corporal, verifica-se aumento da infiltração de macrófagos no tecido adiposo, os quais sintetizam uma variedade de proteínas pró-inflamatórias, incluindo o TNF-α e a IL-6(7-9).

Cabe destacar que a inflamação crônica, induzida pelo excesso de gordura corporal, particularmente a obesidade visceral, é um dos fatores desencadeantes da resistência periférica à ação da insulina — que precede o diabetes tipo 2, bem como a Síndrome Metabólica. A ocorrência da resistência periférica à ação da insulina está relacionada, em parte, ao aumento da síntese de citocinas pró-inflamatórias, como o TNF-α e a IL-6, uma vez que essas citocinas influenciam a via de sinalização da insulina. No que concerne ao papel do TNF-α na etiologia da resistência periférica à insulina, verifica-se que esta citocina inibe a fosforilação da tirosina presente na proteína, denominada substrato do receptor de insulina (IRS)-1. Outros mecanismos de inibição da fosforilação do IRS-1 por mediadores inflamatórios incluem a ativação crônica das proteínas denominadas Jun N-terminal quinase (JNK), proteína quinase C (PKC) e quinase inibidora do IKB (IKK)(10, 11).

Nutrigenômica e Inflamação
Dentre os mecanismos moleculares envolvidos na ativação da resposta inflamatória induzida pela obesidade, destaca-se a via de sinalização do NF-κB, que controla a expressão de diversos genes envolvidos na resposta inflamatória, como aqueles que codificam para as citocinas TNF-α e IL-6, as enzimas ciclooxigenase (COX), lipoxigenase (LOX) e óxido nítrico sintase induzível (iNOS) e as moléculas de adesão denominadas molécula-1 de adesão intercelular (ICAM-1) e molécula-1 de adesão celular vascular (VCAM-1). O NF-κB está geralmente presente no citosol associado com a sua proteína inibitória (IKB-α). A estimulação da célula por meio de espécies reativas de oxigênio, de citocinas (TNF-α, IL-1) ou de ácidos graxos saturados promove a fosforilação do IKB-α por uma quinase denominada IKK. Posteriormente, o IKB-α é degradado, o que permite que o NF-κB possa translocar para o núcleo e ativar o processo de transcrição de diversos genes relacionados à inflamação(12).

Diferentes alimentos contêm compostos bioativos com ação anti-inflamatória, sendo parte desse efeito devida à modulação da via de sinalização do NF-κB. Dentre os CBAs envolvidos nessa modulação, incluem-se o ácido caféico (erva-mate), a quercetina (frutas e hortaliças), o tirosol (azeite de oliva extra virgem) e o licopeno (tomate, goiaba, melancia), que inibem a expressão de genes como COX-2 e iNOS pela redução da translocação do NF-κB do citoplasma para o núcleo. Ações similares foram descritas para o ácido elágico (abacate, morango), resveratrol (vinho tinto), indol-3-carbinol (cebola e repolho) e o gingerol (gengibre)(13).

Dentre os CBAs com ação mais potente na redução da inflamação, destaca-se a curcumina (cúrcuma), que bloqueia a ativação da IKK e reduz tanto a fosforilação e a degradação do IKB-α quanto a translocação do NF-κB do citoplasma para o núcleo. Compostos bioativos presentes no chá verde — epigalocatequina-3-galato, epicatequina e catequina — também inibem a consequentemente, a degradação do IKB-α(14).

Os lipídios da dieta também exercem efeito relevante na modulação da resposta inflamatória. Ácidos graxos saturados ativam a via de sinalização do NF-κB, enquanto os poliinsaturados da série ômega-3, eicosapentaenóico (EPA) e docosaexaenóico (DHA), presentes em quantidades significativas em peixes e óleos de peixe, apresentam efeito oposto, ou seja, inibem a atividade do fator de transcrição NF-κB, o que indica que este seja um dos potenciais mecanismos de ação que expliquem seu efeito anti-inflamatório. Os ácidos graxos EPA e DHA podem também reduzir a resposta inflamatória por meio da ativação de receptores nucleares PPAR, os quais têm ação anti-inflamatória, uma vez que reduzem a ligação do NF-κB à região promotora de genes envolvidos na inflamação(1).

A resposta inflamatória pode ser modulada por SNPs, em especial quando estes polimorfismos se encontram na região promotora de genes com ação pró-inflamatória. Por exemplo, a presença de SNPs, na região promotora do gene que codifica para o TNF-α, promove o aumento da taxa de transcrição dessa citocina pró-inflamatória. A ocorrência desta variação genética favorece a resistência periférica à insulina, uma vez que o aumento da concentração sanguínea do TNF-α prejudica a sinalização intracelular da insulina. A suplementação com óleo de peixe para indivíduos saudáveis, que apresentam SNP na região promotora do gene para TNF-α, promove maior redução de sua expressão a partir de células mononucleares do sangue periférico em comparação àqueles sem a variação genética(15).

Perspectivas Futuras
Uma alimentação personalizada, baseada no DNA, representa alternativa promissora para estabelecimento de recomendações nutricionais mais direcionadas e efetivas para promoção da saúde. Para que isso se torne realidade é necessário que diferentes desafios sejam superados. Exemplos incluem elucidar o impacto na saúde de milhões de SNPs distribuídos nos cerca de 25.000 genes do genoma humano, bem como caracterizar a ação molecular de nutrientes e CBAs. Para tanto, pesquisas nutrigenômicas deverão ter enfoque integrado e multidisciplinar, que leve em conta aspectos que vão dos genes à saúde pública(16).

 

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