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Revista da ABESO » Edição nº 31 - Ano VII - Nº 31 - Ago/2007 » Obesidade e suas Co-Morbidades

Obesidade e suas Co-Morbidades

Como foi anunciado na edição anterior, continuamos a publicação dos textos científicos gerados pelos coordenadores dos Cursos sobre Obesidade e Ética, realizados pela ABESO em 2006.
O trabalho selecionado para esta edição é de autoria dos pesquisadores Bruno Geloneze,
Sylka Geloneze e Marcos Antonio Tambascia, da Unicamp.

Introdução

A obesidade é uma condição de risco para várias doenças, levando a uma diminuição na qualidade de vida, aumento da morbidade e morte prematura.

As doenças relacionadas com excesso de peso podem ser classificadas em duas categorias fisiopatológicas. A primeira categoria é risco que resulta de alterações metabólicas relacionadas ao excesso de gordura, incluindo: diabetes tipo 2, litíase biliar, hipertensão, doença cardiovascular e alguns tipos de câncer.

A segunda categoria vem do risco do aumento da massa de peso em si, incluindo: osteoartrite, apnéia do sono e o estigma sócio-psicológico da obesidade.

Doença gastrointestinal

Doença do refluxo gastroesofágico
A maioria dos estudos epidemiológicos demonstrou que a doença de refluxo gastroesofágico (REG) é mais comum em obesos do que em magros. Entretanto, os resultados são conflitantes se a obesidade é causa ou simplesmente associada com (GERD), pois não está estabelecida a relação entre pressão de repouso do esfíncter esofágico (LES), baixo pH esofágico, que são fatores predisponentes ao refluxo, como a obesidade. Em estudos com obesos grau I e II com refluxo, a perda de peso não demonstrou melhora na pHmetria de 24 h. Por outro lado, pacientes submetidos ao bypass gástrico melhoraram os sintomas de refluxo antes mesmo da perda de peso significante, sugerindo que a eliminação do refluxo ácido e da bile, mais do que a perda de peso em si, está relacionada à melhora dos sintomas. No entanto, pacientes submetidos à banda vertical até pioraram os sintomas do refluxo.

 

Litíase biliar
A obesidade é importante fator de risco para litíase biliar, principalmente em mulheres. O risco de litíase aumenta linearmente com IMC. Mulheres obesas têm 2 x mais chances de litíase do que mulheres magras; e obesas mórbidas, 7 x mais chances. O risco de litíase biliar é menor em homens, e não se correlaciona com IMC. O risco aumentado de litíase biliar é parcialmente explicado pelo aumento do turnover de colesterol relacionado ao aumento de gordura corporal. A produção de colesterol está linearmente relacionada à gordura corporal, sendo que 20 mg de colesterol adicional é sintetizado para cada 1 kg extra de peso. O excesso de colesterol é excretado na bile, e com o aumento da sua concentração, em relação aos ácidos biliares e fosfolípides, ocorre a precipitação em cálculos. O risco de litíase biliar também aumenta com redução rápida de peso. A incidência de litíase está em 25-30 % após cirurgia bariátrica.

Pancreatite
Apesar de parecer lógico que pacientes obesos apresentem risco aumentado de pancreatite por litíase biliar, estudos não demonstraram este fato. Existem evidências de que obesos que desenvolvem pancreatite, de qualquer etiologia, apresentam pior evolução
quando comparados aos magros.

Doença hepática
A obesidade está associada a uma gama de alterações hepáticas como: hepatomegalia, aumento das enzimas hepáticas, alteração na histologia hepática (esteatose macrovesicular, esteatohepatite, fibrose e cirrose). Essas alterações são denominadas de doença gordurosa não alcoólica do fígado. A despeito das suas características clínicas, laboratoriais e histológicas serem bem documentadas, sua fisiopatologia não está totalmente elucidada. Existem evidências de que a NAFLD está associada à obesidade abdominal, à resistência insulina, ao diabetes, a hipertrigliceridemia, ao baixo HDL e à hipertensão. A hipótese integrada estabelece que a NAFLD resulta de 2 ou mais fatores de agressão ao fígado. O primeiro agressor é a esteatose, causada pela alteração do metabolismo lipídico. O aumento da lipólise do tecido adiposo leva a um aumento da oferta de triglicérides, a um aumento da lipogênese hepática e diminuição da oxidação de ácidos graxos. O segundo agressor é peroxidação hepática dos lípides com produção de citocinas inflamatórias, levando ao dano celular e à fibrose. A exata prevalência da NAFLD em obesos não é conhecida por falta de dados. A análise retrospectiva com biópsias hepáticas em obesos, sem quaisquer anormalidades clínicas, bioquímicas, auto-imunes ou genéticas, demonstrou que 30% dos pacientes apresentavam fibrose septal, 1/3 deles com cirrose silenciosa. Os pacientes que apresentam NASH (esteatohepatite não alcoólica) são obesos, entre 40 e 100 % dos casos. Dados de biópsia de obesos submetidos à cirurgia bariátrica revelam que 75% apresentavam esteatose; 20%, esteatohepatite; e 2%, cirrose. A grande maioria de pacientes com NAFLD é assintomática e alguns se queixam de fatiga, adinamia, desconforto abdominal leve. Hepatomegalia foi registrada em 75% dos pacientes. A grande maioria dos pacientes com uma simples esteatose evolui de forma assintomática, entretanto aqueles com esteatohepatite, fibrose e cirrose desenvolvem seqüelas hepáticas graves. Em estudos que observaram pacientes no período de 1-7 anos, a doença hepática progrediu em 40% e a cirrose apareceu em 10% deles. Embora apenas uma pequena porcentagem de indivíduos evolui para cirrose, a alta prevalência de obesidade e NAFLD coloca a obesidade como uma importante causa de cirrose.

Doença Pulmonar

A obesidade está associada a anormalidades pulmonares funcionais, tais como síndrome da hipoventilação e apnéia obstrutiva do sono. Particularmente, a obesidade abdominal pode interferir na função pulmonar. O aumento de peso na parede torácica diminui a complacência pulmonar, aumenta o trabalho respiratório, restringindo a ventilação principalmente nas bases, com a subseqüente atelectasia e aumento do gradiente alvéolo-arterial.

Hipoventilação
Pacientes com síndrome de hipoventilação tem pCO2 > 50mmHg em conseqüência da diminuição da resposta ventilatória a hiperpnéia ou hipóxia, e pela inabilidade da musculatura respiratória em corresponder à demanda por efeito mecânico da obesidade. A ventilação alveolar está reduzida em função da redução do volume respiratório total, da força inspiratória ineficaz e pela elevação do diafragma. A forma grave de hipoventilação pulmonar é conhecida como Síndrome de Picwick, caracterizada por obesidade extrema (abdominal e troncular), sonolência, cianose, policitemia secundária e disfunção ventricular esquerda.

Apnéia obstrutiva do sono
É caracterizada por episódios freqüentes de apnéia e hipopnéia durante o sono, e causada pela obstrução parcial ou completa das vias aéreas, apesar de esforço respiratório. A interrupção do sono e a hipóxia prejudicam a qualidade do sono, causando sonolência diurna e disfunção cardio-pulmonar. A maioria dos pacientes apresenta IMC> 30kg/m2, gordura abdominal e aumento da circunferência do pescoço.

Doença músculo-esquelética

Gota
Existe uma associação de hiperuricemia e gota com obesidade. A hiperuricemia está associada à obesidade abdominal e à síndrome metabólica, em especial com a resistência à insulina.

Osteoartrite
A obesidade e o sobrepeso estão relacionados ao aumento de risco de osteoartrite, principalmente na articulação do joelho. Este achado é mais freqüente em mulheres do que em homens. A obesidade pode preceder a osteoartrite por décadas, estando envolvida na sua patogênese.

Câncer

A obesidade e o sobrepeso estão associados com incidência de diversos tipos de câncer, tais como: adenocarcinoma de esôfago, vesícula, pâncreas, mama em mulheres na menopausa, rins, endométrio, colo uterino, próstata (nas suas formas mais agressivas), vesícula biliar, pulmão, etc. É difícil determinar se a associação entre obesidade e câncer esta relacionada à obesidade per si ou com a dieta hipercalórica, ou de alta densidade de gordura. Da mesma forma, os mecanismos pelos quais a obesidade influencia a  tumorigênese variam de acordo com o sítio do tumor. Estes incluem: a resistência à insulina, a hiperinsulinemia crônica, o aumento da biodisponibilidade de hormônios  esteróides e a inflamação sistêmica subclínica crônica e a inflamação localizada. A resistência à insulina prevalente na obesidade é geralmente compensada com o aumento da produção de insulina pelo pâncreas. Existem evidências epidemiológicas e experimentais que indicam uma associação entre a hiperinsulinemia crônica e o aumento do risco de neoplasias de colo de útero e endométrio, e provavelmente com outros tumores (ex: pâncreas e rins). Os níveis séricos do fator de crescimento semelhante à insulina (IGF-1) estão associados com diferentes tipos de tumor. No entanto, não existe uma relação direta entre IGF-1 e o grau de adiposidade. Os níveis circulantes de estrógenos estão claramente associados ao grau de obesidade. Nos casos de tumores de mama em mulheres na menopausa, e nos tumores de endométrio, os efeitos da obesidade no risco destes tumores são mediados pelo aumento dos níveis de estrógenos. Em 4 a 8% das mulheres na menacme, a obesidade e a resistência à insulina podem causar ou agravar síndromes de hiperandrogenismo ovariano (ovários policísticos) e a deficiência crônica de progesterona. Existem evidências consistentes de que a obesidade, levando ao hiperandrogenismo associado à deficiência de progesterona, aumenta o risco de câncer de endométrio. As estratégias para prevenção da obesidade e para a perda sustentada de peso em indivíduos e comunidades são necessárias para a redução do risco de tumores.

Sistema reprodutivo e trato urinário feminino

A obesidade está relacionada a ciclos menstruais irregulares, amenorréia e infertilidade. A obesidade na gestação está relacionada ao risco de diabetes gestacional e hipertensão e má formação fetal e complicações no parto. O excesso de peso predispõe à incontinência urinária de esforço, principalmente em mulheres multíparas. As adipocitocinas (leptina, adiponectina e resistina) influenciam a homeostasia e afetam a fertilidade feminina. A leptina altera a produção de GnRH e gonadotrofinas, e tem uma ação complexa sobre o funcionamento dos ovários e endométrio, bem como no desenvolvimento do embrião. Existem evidências de uma ação central de adiponectina na regulação da função ovariana e, mais recentemente, foi demonstrada a presença de receptores para adiponectina nos ovários. Isto, em conjunto com conhecida sinalização na via AMPK sensível a nutrientes, indica este hormônio produzido pelo tecido adiposo como um possível alvo terapêutico da reprodução e da fertilidade.

Hipertensão arterial

A hipertensão arterial é quantitativamente o maior fator de risco para o aparecimento de doença cardiovascular prematura. A hipertensão arterial aumenta o risco de insuficiência cardíaca em todas as idades, sendo que esta também aumenta com o grau de elevação da pressão arterial. A hipertrofia do ventrículo esquerdo é um problema comum em pacientes obesos hipertensos e está associada à maior incidência de arritmia ventricular, morte por infarto, morte cardíaca súbita. A hipertensão é o fator de risco mais comum e mais importante para o acidente vascular cerebral, particularmente a hemorragia intracerebral e a insuficiência renal. Evidências de que a obesidade é a maior causa de hipertensão são provenientes de inúmeros estudos, indicando que a maioria dos hipertensos apresenta excesso de peso; de estudos clínicos mostrando que a perda de peso é uma medida eficaz para controle da hipertensão; e de estudos populacionais evidenciando que o ganho de peso é um dos melhores indicadores para prever o desenvolvimento da hipertensão arterial. O Framingham Heart Study, no qual os participantes foram prospectivamente acompanhados por até 44 anos, estimou que o excesso de peso corporal seria responsável por cerca de 26% dos casos de hipertensão nos homens e 28%, em mulheres; e por cerca de 23% dos casos de doença cardíaca coronariana em homens e 15% em mulheres.

Mecanismos envolvidos na hipertensão relacionada à obesidade
A obesidade se associa com aumentos de fluxo sanguíneo regional, débito cardíaco e pressão arterial e elevação na resistência vascular periférica. O aumento da pressão arterial associada à obesidade se associa às alterações na natriurese pressórica. Esta constitui um mecanismo de defesa contra a elevação dos níveis de pressão arterial, que resulta na maior excreção renal de sódio quando os níveis pressóricos se elevam,  permitindo que a pressão arterial retorne ao normal.

Nos indivíduos obesos, a natriurese deficiente decorre, inicialmente, do aumento da reabsorção renal de sódio, que tem sido atribuído aos seguintes mecanismos:

• Resistência à insulina
• Aumento da atividade simpática renal
• Ativação do sistema renina angiotensina.
• Redução dos níveis circulantes do fator natriurético
atrial
• Alterações de forças físicas intra-renais

Obesidade e Diabetes

Estudos populacionais mostram que a obesidade é o mais importante fator de risco ambiental para o desenvolvimento do diabetes. O estudo das enfermeiras dos Estados Unidos (Nurses´ Health Study), baseado no seguimento de 84 mil mulheres durante 16 anos, demonstrou que a obesidade foi o principal preditor do aparecimento do diabetes. Neste estudo o risco de desenvolver diabetes foi 20 vezes maior entre o IMC de 30-34,9 Kg/m2 e 38 vezes maior quando o IMC era maior que 35.

Estudos mais recentes estimam um aumento de 4,5 a 9% no risco de diabetes para cada 1 Kg de peso adicional. Outros dados como ganho de peso na vida adulta e duração da obesidade também influenciam o desenvolvimento do diabetes.

Talvez o mais interessante achado clínico seja a associação entre a distribuição da gordura corporal e o diabetes (esta associação é mediada pela resistência à insulina, conforme veremos a seguir). Na Suécia, grandes estudos populacionais demonstraram que a razão entre a circunferência da cintura sobre o quadril (relação cintura/quadril, um marcador da obesidade central) esteve relacionada ao desenvolvimento de diabetes em ambos os sexos, durante um seguimento de 13 anos. A incidência de diabetes no San Antonio Heart Study esteve associada à razão cintura/quadril. Em um estudo brasileiro com descendentes nipo-brasileiros, na cidade de Bauru-SP, observaram-se incrementos na prevalência de diabetes, que foram atribuídos a um grande aumento da obesidade e, em especial, no aumento da adiposidade central, nesta população. Além disso, o aumento alarmante da prevalência de obesidade tem contribuído para o aumento dos casos de diabetes tipo 2, não apenas na população adulta como também entre crianças e adolescentes.

O mecanismo, ou mecanismos que provocam o desenvolvimento do diabetes em indivíduos obesos susceptíveis ainda não foram totalmente esclarecidos. A obesidade está associada a um aumento na resistência à insulina, e esta per si é um fator predisponente para o diabetes tipo 2. Uma das teorias para esta ligação seria uma exaustão da célula beta pancreática em produzir quantidades crescentes de insulina, para vencer a resistência à insulina característica da obesidade. Nos casos em que a resistência à insulina está presente em concomitância a normotolerância à glicose, observa-se uma capacidade de produção de célula beta aumentada. Neste caso, a hiperinsulinemia pode ser classificada como compensatória. Adipocitoquinas, tais como: fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), resistina, interleucinas, ácidos graxos livres, que são expressos e secretados pelo tecido adiposo, exercem um importante papel na gênese da resistência à insulina e do diabetes. A adiponectina, um hormônio secretado pelo tecido adiposo, com ação sensibilizadora para a insulina, e, portanto anti-diabetogênica, está reduzida na obesidade e deve estar implicada no desenvolvimento do diabetes.

Impacto da obesidade no diabetes tipo 2
A obesidade aumenta a resistência à insulina e a intolerância à glicose. Além disso, a presença de obesidade exacerba as anormalidades metabólicas no diabetes tipo 2 (e também no diabetes tipo 1), tais como hipertensão arterial e dislipidemias. Muitos pacientes diabéticos apresentam um perfil lipídico francamente aterogênico, com aumentos nas frações pequenas e densas do LDL, redução do HDL e aumento dos triglicerídeos. A presença de obesidade dificulta o manejo clínico do diabetes e torna mais difícil o tratamento farmacológico oral ou a insulinoterapia, fazendo com que haja um concomitante aumento na morbidade e mortalidade geral nos pacientes diabéticos obesos.

A coexistência de obesidade e diabetes, que são fatores de risco independentes para a hipertensão arterial e para as doenças cardiovasculares, aumenta o risco para estas doenças. Quando comparados com diabéticos de peso normal, os diabéticos obesos com IMC entre 30 e 33 exibem uma mortalidade 2,5 a 3,3 vezes maior, e 5,2 a 7,9 vezes maior se o IMC for maior que 35.

A perda de peso desempenha um papel de melhora em praticamente todas as co-morbidades do diabetes. Quando o paciente inicia uma restrição calórica rigorosa, observa-se uma redução das glicemias de jejum logo na primeira semana. Esta redução precoce na glicemia de jejum é um reflexo da redução da produção hepática de glicose, que ocorre antes mesmo da redução do peso corporal. Com a progressão da perda de peso e, em especial, com a manutenção desta perda de peso, ocorre uma melhora consistente do controle glicêmico, que se reflete numa redução da hemoglobina glicada. Logicamente, a magnitude da melhora metabólica é proporcional à perda de peso, mas perdas modestas em torno de 5 a 10% do peso corporal implicam em significantes reduções das glicemias, hemoglobina glicada, insulinemia e demais co-morbidades metabólicas do diabetes.

Obesidade e Doenças Cardiovasculares

Miocardiopatia (Adiposita cordis)
O coração esteatótico é um fenômeno metaplástico, e não apenas uma infiltração gordurosa. Grupos de células acumulam gordura entre as fibras musculares, resultando numa degeneração miocitária, que resulta em disfunção cardíaca. Uma outra explicação para a miocardiopatia gordurosa seria a lipotoxicidade induzida por ácidos graxos livres e adipocitocinas, que podem causar alterações funcionais seguidas de apoptose dos cardiomiócitos. Estes mecanismos se somam aos efeitos mecânicos da obesidade, ou seja, o aumento do trabalho cardíaco, hipertrofia ventricular e disfunção ventricular diastólica esquerdas, que em conjunto com a adiposita cordis predispõem à insuficiência cardíaca congestiva.

Insuficiência cardíaca congestiva
A elevação do IMC predispõe à ICC pela promoção de hipertensão, diabetes e doença arterial coronariana. Para cada incremento no IMC, estima-se um aumento no risco de ICC de 5% para homens e 7% para mulheres. Existe um contínuo aumento do risco sem um limiar definido de IMC, o qual a ICC passaria a ocorrer. Por um outro lado, após a instalação da ICC, os indivíduos com maior IMC têm um risco menor de hospitalização e de mortalidade, quando comparados àqueles com ICC e IMC normal. Ao contrário, IMC elevado aumenta a morbi-mortalidade após o transplante cardíaco.

Insuficiência venosa, trombose venosa e embolia pulmonar
Um achado comum na obesidade mórbida é o edema de extremidades inferiores em conseqüência da pressão ventricular, a despeito do aumento do trabalho cardíaco. Em pacientes com edema venoso circadiano existe uma sobrecarga de volume linfático, em conjunto com aumento no volume intravascular e redução da mobilidade vascular. Isto resulta em falência na função de bombeamento das musculaturas da panturrilha e coxas, com a conseqüente formação de edema. Os riscos deste edema contínuo são a formação de úlceras e a propensão à celulite. O risco de tromboembolismo e de embolia pulmonar também está aumentado nos indivíduos obesos, em especial, as mulheres.

Acidente vascular cerebral
Vários estudos apontam para a associação entre IMC e relação cintura/quadril com a incidência de AVC. O aumento de 1 ponto no IMC implica no aumento do risco de 4% no AVC isquêmico e 6% no AVC hemorrágico. Estes fenômenos são decorrentes dos estados pró-trombótico e inflamatório, presentes quando do acúmulo de tecido adiposo, em especial, da adiposidade abdominal.

Doença arterial coronariana
O exame das artérias coronárias post-mortem de indivíduos entre 15 e 34 anos revelou que a presença e extensão de estrias gordurosas e placas ateroscleróticas nas coronárias de indivíduos jovens estava relacionada com o IMC e a adiposidade abdominal. Além disso, a densidade de macrófagos na parede da coronária se relacionou ao volume de gordura visceral. O aumento da prevalência de DAC em mulheres no pós-menopausa é, em parte, explicada pelo acúmulo de gordura intra-abdominal nesta fase da vida. Diversos estudos prospectivos indicam uma associação entre obesidade e a presença de DAC.

Arritmias
Indivíduos obesos com o peso estável apresentam um risco aumentado para arritmias e morte súbita, mesmo na ausência de disfunção cardíaca. No estudo de Framingham, a mortalidade por morte súbita foi estimada como 40 x maior nos obesos, quando comparada com magros. O intervalo QT está prolongado na obesidade, e guarda uma relação com o IMC. O significado deste achado não está claro. A resistência à insulina pode promover um aumento no tônus vasomotor e na instabilidade ventricular pela redução da biodisponibilidade de óxido nítrico.

Além disso, em função da maior freqüência de miocardiopatia dilatada, as arritmias fatais podem ser mais freqüentes. A obesidade e o sistema nervoso autônomo estão inter-relacionados. Um aumento de 10% no peso corporal está associado com um declínio no tônus parassimpático, com um aumento na freqüência cardíaca média.

Leituras recomendadas

Wajchenberg BL. Subcutaneous and visceral adipose tissue: their relation to the metabolic syndrome. Endoc Rev 21:697-738, 2000
Frayn KN, Karpe F, Fielding BA, Macdonald IA, Coppack SW. Integrative physiology of human adipose tissue. Int J Obes 27:875-8, 2003
Velloso LA, Folli F, Sun XJ, White MF, Saad MJ, Kahn CR. Cross-talk between the insulin and angiotensin signaling systems. Proc Natl Acad Sci U S A 93:12490-5, 1996
Collins T, Cybulsky MI. NF-kB: pivotal mediator or innocent bystander in atherogenesis? J Clin Invest 108:437-46, 2001
Pi-Sunyer F. Weight and non-insulin-dependent diabetes mellitus. Am J Clin Nutr 63(Suppl 3):426S-9S, 1996
Gimeno SG, Ferreira SR, Franco LJ, Hirai AT, Matsumura L, Moises SR. Prevalence and 7-year incidence of Type II diabetes mellitus in a Japanese-Brazilian population: an alarming public health problem. Diabetologia 45:1635-8, 2002
Monteiro CA, Conde WL, Popkin BM. The burden of disease from undernutrition and overnutrition in countries undergoing rapid nutrition transition:a view from Brazil. Am J Public Health 94:433-4, 2004
Reaven GM. The role of insulin resistance in human disease. Banting Lecture 1988. Diabete; 37:1595-607, 1988
Fox CS, Coady S, Sorlie PD et al. Trends in cardiovascular complications of diabetes. JAMA 292:2495-9, 2004
Poirier P, Giles TD, Bray G et al.Obesity and cardiovascular disease: pathophysiology, evaluation, and effect of weight loss. Arterioescler Thromb Vasc Biol 26:968-76, 2006

 

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