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Revista da ABESO » Edição nº 32 - Ano VII - Nº 32 - Set/2007 » Anorexígenos e Hipertensão Pulmonar

Anorexígenos e Hipertensão Pulmonar:
Verdade ou Mito?

Márcio C. Mancini

Médico Assistente-Doutor do Grupo de Obesidade e Síndrome Metabólica da
Disciplina de Endocrinologia e Metabologia do Hospital das Clínicas da
Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo

A dietilpropiona, o femproporex e o mazindol são comercializados há mais de 30 anos e são uma alternativa bem mais econômica, motivo que nos levou a defender a manutenção desses medicamentos no Brasil, quando consultados pelo Ministério da Saúde e Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) sobre a pertinência, ou não, da suspensão da comercialização de agentes anorexígenos (dietilpropiona, femproporex e mazindol), a exemplo de alguns países europeus, como a França, que manteve como únicos agentes antiobesidade a sibutramina e o orlistat. Sem dúvida, estes últimos agentes apresentam um perfil de segurança mais favorável, com estudos de longo prazo com milhares de pacientes. Por outro lado, o elevado preço faz com que eles não sejam acessíveis a todos os pacientes em nosso país.

Paira sobre eles o estigma de serem “drogas do mal”. Contribui para isso o fato desses medicamentos poderem desencadear efeitos secundários a estímulo do SNC (incluindo irritabilidade, agitação psicomotora, insônia, depressão e dependência) e a estímulo cardiovascular (principalmente taquicardia). Nossa experiência mostra que, quando bem indicados, em doses preconizadas, esses efeitos não são comuns. Por outro lado, a prescrição irresponsável, com abuso de dosagens elevadas e as associações esdrúxulas em apresentações formuladas, ameaçam a saúde dos pacientes. Apesar disso, esses medicamentos são úteis, desde que prescritos com critério. Esta opinião não é unânime e alguns defendem até mesmo a proibição desses agentes no Brasil e, por vezes, associam o seu uso à indução de hipertensão pulmonar.

Este assunto, o maior controle da prescrição de anorexígenos, foi alvo de Consulta Pública da ANVISA, que modificou em recente portaria a receita na qual esses agentes são prescritos (agora, a B2 – que terá um controle maior do que a B -, diferente dos demais psicotrópicos).

Recentemente, também, dois grandes estudos europeus publicados no New England Journal of Medicine, independentemente, verificaram a associação de doença valvar cardíaca e hipertensão pulmonar com pergolida e cabergolina, dois agonistas dopaminérgicos que também apresentam uma potente ação agonista serotoninérgica no receptor 5HT2B, e também com amantadina, um de seus metabólitos ( , ).

O objetivo desta breve revisão é analisar se existem evidências ligando os agentes anorexígenos e hipertensão pulmonar primária (HPP) - uma doença rara, progressiva e incurável, caracterizada por elevações mantidas na pressão arterial pulmonar sem uma causa demonstrável, levando à insuficiência cardíaca (com sobrecarga ventricular direita) e morte. As alterações histopatológicas são características, incluindo trombose in situ, hipertrofia da musculatura lisa e proliferação intimal ( ).

A serotonina contribui para a vasoconstrição e o remodelamento dos vasos pulmonares, através de vários mecanismos. Estudos recentes mostraram que o ‘transportador de serotonina’ (5-HTT) media o efeito mitogênico da serotonina sobre as células musculares lisas da vasculatura pulmonar, enquanto que os receptores 5-HT1B/1D e 5-HT2A mediam o seu efeito vasoconstritor ( ); e que o uso dos inibidores do 5-HTT fluoxetina e citalopram em camundongos levou a menos hipertrofia de ventrículo direito e menor muscularização vascular, indicando que o 5-HTT tem um papel chave no remodelamento vascular ( ).

No final dos anos 1960, uma epidemia de HPP ocorreu na Europa, logo após a introdução de um potente anorexígeno, o fumarato de aminorex. No final da última década, foi documentada a associação entre desenvolvimento de HPP e uso de fenfluramina e dexfenfluramina. Um estudo que analisou a associação epidemiológica entre uso de aminorex e HPP e uso de dexfenfluramina e HPP demonstrou que o risco relativo para qualquer exposição a aminorex era de 97,8 (intervalo de confiança de 95% [IC 95%], 78,9-121,3) e para qualquer exposição a dexfenfluramina era de 3,7 (IC 95%, 1,9-7,2) ( ).

A fenfluramina e a fentermina, agentes individualmente aprovados para tratamento da obesidade nos Estados Unidos, foi associação bastante usada, sob o argumento de que, em doses menores que as prescritas em monoterapia, os efeitos colaterais seriam menos freqüentes. Embora a combinação não tivesse sido aprovada, em 1996 o número de prescrições da associação naquele país excedeu 18 milhões. Após a descrição de casos isolados de HPP em pacientes expostos a derivados da fenfluramina na França, em 1996, um estudo tipo c a s o - c o n t r o l e documentou que o uso de anorexígenos, em especial derivados da fenfluramina, foi associado a um risco de desenvolver HPP de 6,3 (para qualquer uso de agentes anorexígenos); 10,1 (para uso nos últimos 12 meses) e 23,1 (para uso por mais que 3 meses) ( ). Cerca de um mês após a publicação do  estudo, em 1996, a dexfenfluramina foi retirada do mercado pelo fabricante, em todo o mundo.

Em 1997, foi identificada doença valvar cardíaca em 24 mulheres tratadas com a associação de fenfluramina e fentermina, sem história prévia de doença cardíaca e com sintomas de doença cardiovascular e/ou sopro ( ). Cerca de metade das pacientes avaliadas em nosso serviço, em uso de dexfenfluramina, apresentavam alterações ecocardiográficas com disfunção valvar ( ). Os achados de autópsia em pacientes com HPP associada com uso da associação de fenfluramina e fentermina costumam apresentar dilatação do ventrículo direito, com valva tricúspide fibroproliferativa e artérias pulmonares (incluindo as artérias principais, e toda a árvore arterial, desde as artérias elásticas até as arteríolas) com placa fibroproliferativa ( ).

Estudos de vigilância prospectiva, com especial atenção em relação a antidepressivos, anorexígenos e anfetaminas, demonstraram que apenas as fenfluraminas tiveram associação preferencial com HPP. A associação foi mais forte com o uso prolongado, em relação ao uso de curta duração; e nos usuários recentes, em relação ao uso remoto ( ).

De fato, a mortalidade por hipertensão pulmonar nos Estados Unidos aumentou notavelmente no período entre 1979 e 1996. Muito embora a melhora no reconhecimento diagnóstico da doença possa ser responsável por boa parte desse aumento (particularmente em idosos), a introdução da fenfluramina e da dexfenfluramina no mercado pode também ter contribuído para tal ( ).

Um estudo belga documentou o uso de fenfluraminas por 33 de 35 pacientes com HPP, contra apenas 5 de 85 controles normais ( ), mas um estudo britânico documentou uso de fenfluramina em apenas 2 pacientes entre 44 com HPP ( ).

Foi demonstrado, recentemente, que o risco de desenvolver hipertensão arterial pulmonar grave pode ser hereditário. Três mutações BMPR2, que alteram a estrutura da proteína BMPR-II (receptor da proteína morfogenética óssea), foram encontradas em 33 pacientes não relacionados com HPP que usaram derivados da fenfluramina, enquanto que nenhum dos 130 controles normais apresentou mutação. Além disso, os pacientes com mutação BMPR2 apresentavam exposição de menor duração à fenfluramina antes do desenvolvimento da HPP ( ).

Em relação a outros agentes anorexígenos, a documentação de associação com HPP é escassa, baseando-se em raros relatos de casos ( , ,). Na Tabela estão arrolados os casos publicados de pacientes que utilizaram agentes anorexígenos e desenvolveram HPP nos últimos 10 anos. De fato, uma vez que a serotonina é a monoamina implicada na gênese da lesão e do remodelamento vascular, a ausência de associação entre os agentes anorexígenos dietilpropiona, femproporex e mazindol e HPP pode simplesmente dever-se ao fato desses agentes não apresentarem mecanismo de ação serotoninérgico( ).

O grau de liberação de serotonina plaquetária provocado por agentes anorexígenos (aminorex, clorfentermina, dietilpropiona e fentermina) e simpatomiméticos (anfetamina e cloforex) foi avaliado e a dietilpropiona e a fentermina foram os agentes com menor capacidade de liberação ( ). A resistência vascular pulmonar em pulmão de rato perfundido isolado não foi afetada por mazindol, mefenorex e fentermina ( ).

A inibição de canais de potássio dependentes de voltagem (em particular os canais hKv1.5) nas células musculares lisas da parede da artéria pulmonar de pacientes com HPP é alterada e parece ter importância na gênese da HPP. Várias drogas podem acarretar inibição dose-dependente desses canais, entre elas o aminorex, a dexfenfluramina, a  fentermina (que mostraram-se inibidores fracos), a fluoxetina e a sibutramina (que mostraram-se bloqueadores dos canais hKv1.5). A ausência de relatos de hipertensão pulmonar ligada a uso de sibutramina deve-se ao fato de que, quando administrada a humanos, a sibutramina é rapidamente demetilada para formar dois metabólitos ativos, com concentração plasmática muito abaixo da necessária para bloquear os canais in vitro ( ).

Não há evidência científica suficiente para que se atribua risco de desenvolvimento de hipertensão pulmonar com os agentes anorexígenos dietilpropiona, femproporex e mazindol.

Deve-se ter cautela, no entanto, na utilização simultânea de agentes com mecanismo de ação serotoninérgico, principalmente se esse uso concomitante for por tempo prolongado ou com doses não mínimas dos agentes ( , ). Atualmente um grande número de medicações comumente prescritas - entre elas, antidepressivos, antipsicóticos, ansiolíticos, antienxaqueca e outros princípios - têm mecanismo de ação serotoninérgico.

É importante que as indústrias farmacêuticas estabeleçam estudos clínicos adequados para medicações que elevem o teor de serotonina de forma importante, no sentido de prevenir fenômenos semelhantes ao “fen-phen”(8).

Bibliografia Recomendada

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